Die Vereinigten Staaten sind in zwei Dritteln der Länder der Welt militärisch präsent. Eine Gruppe von Schurkenstaaten hat genug und initiiert ein Terror-Ultimatum namens "Blacklist" - ein tödlicher Countdown von eskalierenden Terroranschlägen auf US-Interessen. Sam Fisher ist der Anführer der neu gegründeten 4th Echelon Unit: eine geheime Einheit, die ausschließlich dem Präsidenten der Vereinigten Staaten untersteht. Sam und sein Team müssen diese Terroristen mit allen Mitteln zur Strecke bringen und den Blacklist-Countdown stoppen, bevor er Null erreicht.